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Nature:T细胞功能调控的关键转录因子

  T细胞是适应性免疫系统的主要组成部分, 它们在病菌感染中被功能活化, 参与宿主防御, 但是遇到自身抗原或者在慢性感染和肿瘤微环境中, 它们会发生命运改变, 进入功能失能命运, 但是调控T细胞功能失能的分子机制会不清楚。

  来自清华大学医学院,陆军军医大学全军临床病理学研究所的研究人员发表了题为“Genome-wide analysis identifies NR4A1 as a key mediator of T cell dysfunction”的文章,通过转录组及表观组学手段,发现功能缺陷的T细胞, 包括免疫耐受T细胞和慢性感染和肿瘤微环境导致的耗竭T细胞, 都特异性稳定高表达转录因子NR4A1。

  这项研究公布在2月27日Nature杂志上, 为肿瘤免疫治疗提供了新的靶点。文章通讯作者为清华大学医学院董晨教授,陆军军医大学全军临床病理学研究所卞修武教授,以及刘新东(同为一作)。

  在这项研究中,研究人员发现功能缺陷的T细胞 [Dysfunctional T cell], 包括免疫耐受T细胞 [Tolerant T cell] 和慢性感染和肿瘤微环境导致的耗竭T细胞 [Exhausted T cell], 都特异性稳定高表达转录因子NR4A1。

  NR4A1对于自身免疫疾病和肿瘤免疫都起着关键负调控作用。机制上, 它一方面通过竞争性结合AP-1在染色质的结合位点,从而阻抑T细胞功能分子的表达;另一方面,NR4A1与染色质超级增强子区域[Super enhancer]的结合能够促进组蛋白的乙酰化水平(H3K27ac),引发免疫耐受相关基因的超表达。

  相对于活化T细胞识别杀伤入侵病原体,T细胞对自身抗原的耐受是防止自身免疫疾病的重要机制。在T细胞激活过程中,活化性共刺激分子(B7.1,B7.1,和B7h)以及抑制性共刺激分子(CTLA-4,PD-1,B7H3,B7S1等)的多寡决定了T细胞活化或者耐受的命运。当抑制性共刺激分子主导时,T细胞分化成耐受T细胞。研究者利用同时缺失主要共刺激分子B7.1, B7.2和B7h的抗原递呈细胞将CD4+ T细胞分化成耐受T细胞 。

  同时,转录组联合表观组-组蛋白甲基化[H3K4me3 和H3K27me3]分析发现,相对于效应性T细胞亚爱彩乐彩型(Th1, Th2, Th17),耐受T细胞展现独特的基因表达及表观修饰特征—效应基因表达大量下调,耐受及耗竭相关基因上调; 转录启动子区的H3K4me3修饰水平总体下降。

  研究人员进一步分析发现核受体家族转录因子-NR4A1在耐受T细胞稳定高表达;过表达NR4A1抑制T细胞的增殖以及效应功能,而NR4A1-/ -T细胞效应功能过度活化,免疫耐受调节丧失,并能促发T细胞介导的肠炎。这些体内外实验表明NR4A1是调控T细胞活化或者免疫耐受的关键因子。

  阻断T细胞免疫检查点是肿瘤免疫治疗的重要策略。重要的是,在小鼠淋巴瘤模型中,研究者发现肿瘤浸润的耗竭CD8+ T细胞大量表达NR4A1,而在anti-PD1治疗组中,伴随着肿瘤浸润T细胞杀伤活力的部分恢复,NR4A1表达水平以及结合在开放染色质的数量显著下调。进一步的T细胞过继实验证明敲除NR4A1赋予CD8+ T细胞更强的效应功能,更好地抵御肿瘤以及病毒的耗竭微环境 的能力。

  之后,研究人员进一步通过NR4A1 过表达的转录组学分析以及ChIP-seq 实验探究NR4A1调控T细胞功能失常的分子机制。

  他们发现,在耐受T细胞中,NR4A1的染色质结合位点与调控T细胞活化的关键转录因子AP-1的位点一致。进一步的EMSA,reporter assay,以及NR4A1 过表达和其缺失细胞中的ChIP-seq实验证实,NR4A1能够竞争性结合AP-1在染色质的结合位点,从而阻抑AP-1-调控效应分子的表达。同时,NR4A1 结合位点与染色质超级增强子区域[Super enhancer]组蛋白乙酰化 (H3K27ac)水平正相关:过表达NR4A1增强该区域的H3K27ac水平,进而上调免疫耐受和耗竭相关基因的转录;而敲除NR4A1 下调这些位点的H3K27ac (图)。上述研究鉴定了以NR4A1为核心的转录调控T细胞耐受及耗竭新机制。

NR4A1 转录调控T细胞功能失常

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